中性粒细胞是机体重要的天然免疫防御细胞，占人体所有白细胞的40%至70%。虽然数目众多，但常常寿命较短。在生理条件下，骨髓连续发育分化并释放入血，维持机体中性粒细胞数目和功能。在感染性炎症中，需要大量的中性粒细胞。造血系统迅速从稳态造血转变为紧急粒细胞生成来调整中性粒细胞的发育和分化过程，以满足机体抗感染免疫应答需要。尽管中性粒细胞对保护宿主免受微生物侵害至关重要，但中性粒细胞过度激活也会导致严重组织损伤。因此，在生理和病理条件下对中性粒细胞发育分化和功能进行精细调控就显得非常重要。然而，目前对中性粒细胞发育分化和功能的调控机制仍不十分明确。

2023年5月15日，565net必赢刘光伟教授团队在Journal of Immunology 在线发表了题为“Hippo kinase MST1-mediated cell metabolism reprograms the homeostasis and differentiation of granulocyte progenitor cells”的研究论文。研究发现了Hippo激酶MST1可以调节中性粒细胞前体细胞发育分化和功能并在抗细菌感染中发挥调控作用，揭示了中性粒细胞发育分化和功能调控的新机制。

研究采用小鼠细菌感染模型结合体内外细胞生物学、分子生物学、免疫学、转录组学等生物信息方法及多种基因缺失小鼠等较系统揭示了Hippo激酶MST1对中性粒细胞前体细胞发育分化和功能的调控效应和机制（如下图）。研究显示，随着中性粒细胞从造血干细胞、粒-巨噬细胞前体细胞（GMP）向成熟中性粒细胞（neutrophils）的发育，Hippo激酶MST1的表达水平逐渐升高。进一步，采用了Mst1基因髓系细胞条件性缺失小鼠（Mst1^-/-）进行了实验研究。发现，Mst1^-/-小鼠出现了明显中性粒细胞增多症。这提示，激酶MST1可能在中性粒细胞发育和功能分化中发挥调控作用。在生理条件下，MST1缺失明显促进中性粒细胞成熟和功能分化。革兰氏阴性细菌感染后，在感染靶器官肝脏和脾脏，MST1缺失小鼠出现中性粒细胞迅速集聚和功能增强，而对巨噬细胞却没有明显影响。这提示，MST1缺失可能对中性粒细胞发育和功能分化具有特异性调控作用。机制分析显示，mTOR-HIF1α信号轴通过调节糖酵解（glycolysis）和琥珀酸脱氢酶（SDH）介导的氧化磷酸化（OXPHOS）之间的代谢平衡是MST1调控中性粒细胞发育和功能分化的重要机制。Mst1^-/-通过上调mTOR-HIF1α-糖酵解信号并下调SDH依赖性OXPHOS活性调控GMPs增殖、谱系决定因子C/EBPα表达和粒细胞生成，而且HIF1α是直接调节C/EBPα启动子的活性。阻断mTOR和HIF1α或调节糖酵解和SDH介导的OXPHOS之间的平衡，明显可逆转小鼠在稳态条件下或感染条件下由Mst1^-/-诱导的中性粒细胞发育和功能分化效应。因此，该研究确定了Hippo激酶MST1通过mTOR-HIF1α代谢重编程调控中性粒细胞前体细胞发育和功能分化的新机制，为深入理解中性粒细胞发育和功能分化机理提供了新的实验依据。

565net必赢贾安娜博士后、王宇飞博士生和杨秋立博士生等为本文的共同第一作者。565net必赢刘光伟教授是本文的通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金重点项目、面上项目及北京市自然科学基金项目等资助。

原文链接： https://doi.org/10.4049/jimmunol.2200615