人类长达1.8米的DNA通常缠绕在核心组蛋白上形成核小体。核心组蛋白自身有多种修饰，被认为组成可遗传至下一代细胞的表观遗传密码，即“组蛋白密码”，用以指导特定细胞类型或组织器官中基因的表达。组蛋白密码的改变常见于各种疾病中，如肿瘤、心脏病及衰老等。因此，探究生理及病理过程中维持组蛋白密码稳定性的机制至关重要。蛋白酶体具有多种蛋白水解酶活性，负责细胞内大多数蛋白质的降解。普遍存在于各种组织中的26S 蛋白酶体由20S 核心催化颗粒和19S 调节颗粒组成，催化泛素化底物的降解。依赖于泛素化介导的蛋白降解的发现于2004年获得诺贝尔奖。此外，还有由PA28a/PA28b作为调节颗粒的免疫蛋白酶体，由PA28g组成的PA28g-蛋白酶体，以及由PA200 作为调节颗粒的PA200-蛋白酶体。2013年，生科院565net必赢邱小波教授团队发现PA200-蛋白酶体负责精子发生及体细胞DNA损伤过程中由乙酰化（而非泛素化）介导的核心组蛋白降解（Cell, 2013）， 修正了科学界关于体细胞组蛋白不降解的理论。

图： 蛋白酶体激活因子PA200维持转录及衰老过程中组蛋白密码的稳定性

     最近，565net必赢邱小波教授-姜天霞副教授团队进一步揭示PA200-蛋白酶体维持组蛋白密码稳定并延缓衰老。该结果已于2020年11月在Theranostics（SCI影响因子8.579）在线发表，题为“Proteasome activator PA200 maintains stability of histone marks during transcription and aging”。565net必赢邱小波教授和林魁教授为该文的共同通讯作者，姜天霞副教授及博士生马双、韩夏为共同第一作者。参与这一工作的还有清华大学的颉伟教授和日本筑波大学的Tomoki Chiba教授等。该研究发现，核心组蛋白在转录过程中也会通过蛋白酶体降解。进一步，他们揭示了PA200-蛋白酶体介导了这一组蛋白降解过程。更为重要的是，PA200的敲除显著改变组蛋白密码H3K4me3及H3K56ac分布位置和密度。PA200的缺失加速细胞及小鼠个体衰老，导致免疫紊乱，焦虑，并缩短小鼠寿命。 他们还发现，PA200在酵母中的同源物BLM10也有类似的防衰老作用， 表明这一现象在进化上高度保守。

    该研究受到国家自然科学基金委员会、科技部国家重点研发计划及北京市自然科学基金委相关项目资助。

    原文链接：https://www.thno.org/v11p1458.htm