主讲人：郑三多

2023年10月10日，北京生命科学研究所的郑三多研究员受565net必赢生物系邀请，为565net必赢师生做题为“Identification of endogenous ligands of orphan GPCRs by cryo-EM”的报告。报告在生地楼129教室进行。本次报告由王友军教授主持，还有嘉宾教师及学生参加。

郑三多研究员首先介绍GPCR信号通路，膜蛋白在人体生理活动中扮演着重要角色。其中G蛋白偶联受体可以将细胞外信号传递到细胞内,以对细胞外的刺激进行响应。

G蛋白偶联受体（GPCRs）被激活后，通过包含Gα、β和γ三个亚基的G蛋白将细胞外信号转导为细胞内反应。激动剂结合GPCR导致其构象发生变化，结合并激活G蛋白以及GDP与GTP的交换。GTP与Gα结合，通过促进Gα从Gβγ异二聚体解离激活G蛋白，从而暴露了Gβγ上下游效应子的相互作用结构域，招募广泛的下游效应因子，包括G蛋白偶联的内部整流钾通道（GIRK）、电压门控钙通道、腺苷酸环化酶（AC）和磷脂酶C。

GPCR的过度刺激或不受控制的激活会导致细胞毒性和病理条件。限制GPCR信号传导和防止过度刺激的调节机制被称为脱敏作用，在此过程中，Gβ和γ信号通路终止机制起到关键作用。Gβγ信号通路受到Cullin3（Cul3）依赖的E3连接酶KCTD5的负调控，该酶可触发游离Gβγ的泛素化和降解。

郑研究员及其团队得到KCTD5-Gβγ融合复合物和KCTD7-Cul3复合物的低温电子显微镜结构。五聚体形式的KCTD5通过其c端结构域与Gβγ的5个单体对称结合。他们还发现KCTD5对Gβγ的泛素化对于微调GPCRs的环腺苷3’，5’-单磷酸信号通路非常重要。该研究结果为GPCR的信号调控提供了新的认识，并有望为相关神经系统疾病的治疗提供新的思路。

精彩报告后，师生们就GPCR和冷冻电镜等报告内容进行热烈的交流和讨论，通过主讲人的讲解，大家都对该知识有了更深刻的认识。本次讲座使同学们深刻的认识GPCR，为科研实验提供了新的思路。